En russisk universitetsprofessor i slutten av syttiårene lider av avansert myelomatose. Etter å ha gjennomgått flere behandlinger og to tilbakefall av autolog transplantasjon, lærte han om den banebrytende kreftbehandlingen CAR-T i Kina, så han kom til Kina for å motta CAR-T-cellebehandling og ble utskrevet uten problemer etter 13 dager med reinfusjon. Og i den siste oppfølgingsjournalen har legen allerede sett en fullstendig remisjon (CR) i undersøkelsesresultatene sine.
CAR-T-terapi, eller kimær antigenreseptor-T-celleterapi, er et stort gjennombrudd innen personlig tilpasset cellulær immunterapi for kreft. Prosessen innebærer innsamling av pasientens T-celler, hvoretter det gjøres in vitro-genteknologiske modifikasjoner av T-celler for å forbedre T-cellenes evne til spesifikt å gjenkjenne kreft. Disse modifiserte T-cellene (dvs. CAR-T-celler) infunderes deretter tilbake til pasienten.
KQ-2003 er et BCMA/CD19 dobbeltrettet CAR T-celleterapiprodukt, som bruker den nyeste parallelle CAR-strukturen for å forbedre celleaktivitet og -utholdenhet, og den doble CAR-strukturen reduserer antigenunngåelse ved enkeltmålterapi.
En prospektiv forskerinitiert studie (NCT04714827) i Kina har som mål å evaluere sikkerheten, toleransen og den foreløpige effekten av KQ-2003 CAR-T-celler hos pasienter (pts) med tilbakefallende/refraktært multippelt myelom (RRMM), spesielt hos de med ekstramedullær sykdom (EMD).
Metode
Denne prospektive, multisenter, åpne, doseøkaleringsstudien inkluderer RRMM-pasienter med ≥1 tidligere behandlingslinje, inkludert proteasomhemmer (PI) og immunmodulerende legemiddel (IMiD) og/eller anti-CD38. Pasientene fikk lymfodeplesjon med fludarabin (30 mg/m²/dag) og cyklofosfamid (300 mg/m²/dag) på dag -5 til -3, og deretter en enkelt intravenøs infusjon av KQ-2003 CAR-T-celler (dag 0) i tre dosenivåer (DL) basert på en standard 3+3-design: DL1, DL2 eller DL3 (1,0, 2,0 eller 3,0 × 106 CAR+ celler/kg). Målet var å evaluere sikkerhet, toleranse, foreløpig effekt og PK/PD-karakteristikker, og å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og dosebegrensende toksisitet (DLT). Hematologisk respons ble vurdert i henhold til IMWG-kriterier og minimal restsykdom (MRD) ved hjelp av ny generasjonsstrøm (NGF). EMD ble vurdert i henhold til Proposal Refinement PET Response Criteria.
Resultater
Per den kliniske grensen 25. juli 2024 hadde 23 pasienter (52,2 % menn; medianalder 64 (spredning 52–77)) med RRMM fått KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 og 9 DL3). Median oppfølgingsvarighet var 13,7 måneder (spredning 2,1–35,2). Pasientene hadde fått i median 5 tidligere behandlingslinjer (spredning 2–11). 91,3 % (21/23) var trippelrefraktære, og 26,1 % (6/23) var penta-refraktære. 65,2 % (15/23) hadde en cytogenetisk profil med høy/ultrahøy risiko.
60,9 % (14/23) av pasientene hadde EMD ved baseline, inkludert 7 ekstramedullært ekstraosseøs (EM-E), 5 ekstramedullært beinrelatert (EM-B), 2 pasienter med begge deler.
I EMD-gruppen hadde 5 pasienter (5/14, 35,7 %) ingen hematologiske målbare indikatorer, og responsen ble evaluert med PET-CT.
Hematologisk total responsrate (ORR) var 100,0 % (18/18), med en sCR/CR-rate på 88,9 % (16/18) og en VGPR-rate på 11,1 % (2/18). Median tid til første respons var 1,2 måneder (N=18, område 0,6–3,1; 22,2 % ≤1,0 måneder), og median tid til CR/sCR var 2,7 måneder (N=16, område 0,6–9,1; 50,0 % ≤3,0 måneder). Av 19 MRD-evaluerbare pasienter var 100 % MRD-negative (10–5), og MRD-negasjonsraten etter 6 måneder og 12 måneder var henholdsvis 80,0 % (8/10) og 100,0 % (3/3).
PET ORR for EMD-pasientene var 85,7 % (12/14), inkludert 64,3 % (9/14) komplett metabolsk respons (CMR), 21,4 % (3/14) delvis metabolsk respons (PMR) og 14,3 % (2/14) stabil metabolsk sykdom (SMD). 64,3 % (9/14) og 50,0 % (7/14) av EMD-pasientene hadde henholdsvis > 50 % og > 75 % reduksjon i størrelsen på bløtvevsplasmacytomer. Hos de 5 EMD-pasientene uten hematologiske målbare indikatorer var PET ORR 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR og 1 SMD).
Median responsvarighet (DOR) ble ikke nådd (NR). Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) etter 6 måneder var 86,5 % (73,4–100) og 86,2 % (72,8–100), PFS- og OS-ratene etter 12 måneder var henholdsvis 75,3 % (58,4–97,0) og 86,2 % (72,8–100). Median PFS og OS var NR.
Totalt 4 dødsfall forekom, inkludert 2 i studien og vurdert som behandlingsrelaterte (begge alvorlig lungebetennelse), og 2 dødsfall på grunn av PD.
CRS og ICANS ble sett henholdsvis i 21/23 (91,3 %, grad 3/4 4,3 %) og 5/23 (21,7 %, grad 3/4 8,7 %). Median tid til CRS-debut var 5 dager (område 1–9) med en median varighet på 4 dager (område 1–15). Median tid til ICANS-debut var 10 dager (område 8–23) med en median varighet på 3 dager (område 1–9). Ingen DLT-er ble observert.
KQ-2003 CAR+ T-cellekopitall (VCN) viste at median Tmax var 14,0, 11,5 og 9,0 dager i henholdsvis DL1, DL2 og DL3. Median Cmax var 140,6, 168,2 og 83,9 kopier/µg DNA med lang persistensvarighet. Blant pasientene med 6 og 12 måneders oppfølging hadde 66,7 % (10/15) og 62,5 % (5/8) detekterbare CAR+ T-celler i perifert blod.
Konklusjoner
BCMA/CD19 dobbeltrettet CAR-T KQ-2003 viste tidlig, dyp og varig respons i RRMM med akseptabel sikkerhet. Enda viktigere var det at det viste lovende effekt hos EMD-pasienter, inkludert den klinisk vanskelige EM-E, noe som fortjener videre undersøkelse.
For tiden pågår det mange andre kliniske CAR-T-studier i Kina, og de ser etter pasienter. For konsultasjon om nye legemidler og teknologier kan du kontakte Beijing South Region Oncology Hospital International Department.
Telefonnummer: 4008803716
E-post:myimmnet@163.com
Referanser
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Publisert: 26. november 2024