Hva er CAR-T (kimærisk antigenreseptor T-celle)?
La oss først se på det menneskelige immunforsvaret.
Immunsystemet består av et nettverk av celler, vev og organer som samarbeider for å beskytte kroppen. En av de viktige cellene som er involvert er hvite blodlegemer, også kalt leukocytter, som finnes i to grunnleggende typer som kombineres for å oppsøke og ødelegge sykdomsfremkallende organismer eller stoffer.
De to grunnleggende typene leukocytter er:
Ø fagocytter, celler som tygger opp invaderende organismer
Ø lymfocytter, celler som lar kroppen huske og gjenkjenne tidligere inntrengere og hjelpe kroppen med å ødelegge dem
En rekke forskjellige celler regnes som fagocytter. Den vanligste typen er nøytrofilen, som primært bekjemper bakterier. Hvis leger er bekymret for en bakteriell infeksjon, kan de bestille en blodprøve for å se om en pasient har et økt antall nøytrofiler utløst av infeksjonen. Andre typer fagocytter har sine egne oppgaver med å sørge for at kroppen reagerer riktig på en bestemt type inntrenger.
De to typene lymfocytter er B-lymfocytter og T-lymfocytter. Lymfocytter starter i beinmargen og enten forblir der og modnes til B-celler, eller de drar videre til tymuskjertelen, hvor de modnes til T-celler. B-lymfocytter og T-lymfocytter har separate funksjoner: B-lymfocytter er som kroppens militære etterretningssystem, som søker etter målene sine og sender forsvar for å låse seg fast på dem. T-celler er som soldatene, som ødelegger inntrengerne som etterretningssystemet har identifisert.
Immunsystemet består av et nettverk av celler, vev og organer som samarbeider for å beskytte kroppen. En av de viktige cellene som er involvert er hvite blodlegemer, også kalt leukocytter, som finnes i to grunnleggende typer som kombineres for å oppsøke og ødelegge sykdomsfremkallende organismer eller stoffer.
De to grunnleggende typene leukocytter er:
Ø fagocytter, celler som tygger opp invaderende organismer
Ø lymfocytter, celler som lar kroppen huske og gjenkjenne tidligere inntrengere og hjelpe kroppen med å ødelegge dem
En rekke forskjellige celler regnes som fagocytter. Den vanligste typen er nøytrofilen, som primært bekjemper bakterier. Hvis leger er bekymret for en bakteriell infeksjon, kan de bestille en blodprøve for å se om en pasient har et økt antall nøytrofiler utløst av infeksjonen. Andre typer fagocytter har sine egne oppgaver med å sørge for at kroppen reagerer riktig på en bestemt type inntrenger.
De to typene lymfocytter er B-lymfocytter og T-lymfocytter. Lymfocytter starter i beinmargen og enten forblir der og modnes til B-celler, eller de drar videre til tymuskjertelen, hvor de modnes til T-celler. B-lymfocytter og T-lymfocytter har separate funksjoner: B-lymfocytter er som kroppens militære etterretningssystem, som søker etter målene sine og sender forsvar for å låse seg fast på dem. T-celler er som soldatene, som ødelegger inntrengerne som etterretningssystemet har identifisert.
Chimerisk antigenreseptor (CAR) T-celleteknologi: er en type adoptiv cellulær immunterapi (ACI). Pasientens T-celler uttrykker CAR gjennom genetisk rekonstruksjonsteknologi, noe som gjør effektor-T-cellene mer målrettede, dødelige og vedvarende enn konvensjonelle immunceller, og kan overvinne det lokale immunsuppressive mikromiljøet i svulsten og bryte vertens immuntoleranse. Dette er en spesifikk immuncelle-anti-tumorterapi.
Prinsippet bak CART er å ta ut den «normale versjonen» av pasientens egne immune T-celler og fortsette med genteknologi, sette sammen in vitro for tumorspesifikke mål av store antipersonellvåpen, «kimære antigenreseptorer (CAR)», og deretter infusere de forandrede T-cellene tilbake i pasientens kropp. Nye modifiserte cellereseptorer vil være som å installere et radarsystem, som er i stand til å veilede T-cellene til å finne og ødelegge kreftceller.
Fordelen med CART på BPIH
På grunn av forskjellene i strukturen til det intracellulære signaldomenet har CAR utviklet fire generasjoner. Vi bruker den nyeste generasjonen CART.
1stgenerasjon: Det var bare én intracellulær signalkomponent, og tumorhemmingseffekten var dårlig.
2ndgenerasjon: Tilsatt et kostimulerende molekyl basert på den første generasjonen, og T-cellenes evne til å drepe svulster ble forbedret.
3rdgenerasjon: Basert på andre generasjon av CAR ble T-cellenes evne til å hemme tumorproliferasjon og fremme apoptose betydelig forbedret.
4thgenerasjon: CAR-T-celler kan være involvert i fjerningen av tumorcellepopulasjonen ved å aktivere den nedstrøms transkripsjonsfaktoren NFAT for å indusere interleukin-12 etter at CAR gjenkjenner målantigenet.
Behandlingsprosedyre
1) Isolering av hvite blodlegemer: Pasientens T-celler isoleres fra perifert blod;
2) Aktivering av T-celler: magnetiske kuler (kunstige dendrittiske celler) belagt med antistoffer brukes til å aktivere T-celler;
Transfeksjon: T-celler er genetisk konstruert for å uttrykke CAR in vitro.
3) Amplifisering: De genmodifiserte T-cellene amplifiseres in vitro.
4) Kjemoterapi: Pasienten forbehandles med kjemoterapi før T-celle-reinfusjon;
5) Reinfusjon: Genmodifiserte T-celler infunderes tilbake i pasienten.
Fordeler:
1)CAR T-celler er svært målrettede og kan drepe tumorceller med antigenspesifisitet mer effektivt.
2)CAR-T-celleterapi krever kortere tid. CAR-T krever kortest tid for å dyrke T-celler fordi det krever færre celler under samme behandlingseffekt. Vitro-dyrkingssyklusen kan forkortes til 2 uker, noe som i stor grad reduserte ventetiden.
3)CAR kan ikke bare gjenkjenne peptidantigener, men også sukker- og lipidantigener, noe som utvider målområdet for tumorantigener. CAR T-terapi er heller ikke begrenset av proteinantigenene i tumorceller. CAR T kan bruke sukker- og lipid-ikke-proteinantigenene i tumorceller til å identifisere antigener i flere dimensjoner.
4)CAR-T har en viss bredspektret reproduserbarhet. Siden visse steder uttrykkes i flere tumorceller, slik som EGFR, kan et CAR-gen for dette antigenet brukes mye når det først er konstruert.
5)CAR T-celler har immunhukommelsesfunksjon og kan overleve i kroppen i lang tid. Det er av stor klinisk betydning for å forhindre tilbakefall av svulster.